出品：新浪财经上市公司研究院
作者：天利
近日，安斯泰来宣布，美国FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，用于CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。
资料来源：安斯泰来官网
资料显示，Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接，广泛分布于胃、胰腺和肺组织。其中，CLDN18.2亚型是一种特异性亚型，是一种高度选择性的分子，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到。
而恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来。正因如此，CLDN18.2在多种肿瘤（胃癌、肺癌和胰腺癌等）中频繁异位激活和过表达，这种限制表达使其成为恶性肿瘤免疫治疗的理想靶点。
安斯泰来的Zolbetuximab是全球首款CLDN18.2靶向药物，包括在今年的2023 ASCO GI年会上公布的临床III期研究SPOTLIGHT研究在内的多项临床试验已初步表明其治疗GEJ等癌种的出色潜力，该靶点可成药性得到初步论证。此外，除了胃癌领域，CLDN18.2靶向治疗胰腺癌的研究也已进入Ⅱ期临床阶段。
目前，CLDN18.2已成为国内外药企攻克胃癌等病种的热门研发靶点，国内包括创胜集团、奥赛康、科济药业在内的一众药企也已布局该靶点。那么，谁最有希望成为国内“第一个吃螃蟹的人”？各家在研管线有何差异化优势？本文将基于各管线研发进展及临床试验数据进行深入解读，寻找具备发展潜力的CLDN18.2单抗在研管线。
创胜集团TST001：中低水平表达疗效值得期待，研发进展全球第二
从CLDN18.2单抗的研发进展来看，创胜集团的Osemitamab（TST001）的研发进展位列国内第一，全球第二，是继安斯泰来Zolbetuximab之后第二款公布II期数据的CLDN18.2单抗。
2023年7月7日，创胜集团宣布已获得CDE和韩国食品药品安全部（MFDS）批准，在HER2阴性、CLDN18.2表达的一线局部晚期或转移性胃或胃食管（G/GEJ）结合部腺癌患者中，开展Osemitamab联合纳武利尤单抗与化疗的TranStar 301全球III期关键性临床试验，并且正在与欧盟和FDA进行监管互动。
资料来源：创胜集团官网
值得关注的是，相比于Zolbetuximab，创胜集团的Osemitamab在临床试验中展示出了具有竞争力的差异化优势。例如，同样采用CLDN18.2单抗+CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）的治疗方案，安斯泰来Zolbetuximab的III期GLOW研究限定了CLDN18.2高表达（≥75%）的初治G/GEJ腺癌患者，而Osemitamab不仅放宽了对入组患者CLDN18.2表达水平的限制（≥10%），同时也展现出了比Zolbetuximab更佳的疗效。
具体而言，Osemitamab+CAPOX化疗针对CLDN18.2高表达、中表达、低表达和未知表达（未检测）患者的部分缓解率（PR）分别为44.4%、69.2%、68.8%和71.4%，在不同CLDN18.2表达水平的患者中均显示出了不俗的治疗效果。
资料来源：2023ASCO
同时，安全性方面，Osemitamab+CAPOX化疗方案最常见的TRAEs主要为胃肠道不良事件，包括恶心、呕吐、食欲减退，以及血液相关不良事件，包括贫血、低白蛋白血症、白细胞减少等，且大多为1-2级。3级不良事件整体发生率为65.6%，低于安斯泰来Zolbetuximab的72.8%。
事实上，作为继HER2之后胃癌治疗的第二个关键靶点，目前针对Claudin18.2的检测方法尚未得到统一，不同研究中所报道的阳性率和高表达率存在一定差异。但率先拔得头筹的安斯泰来Zolbetuximab与Claudin18.2结合的亲和力较低，治疗获益难以覆盖Claudin18.2低表达人群已是业内人士普遍达成的共识。
而据资料显示，在所有实体瘤患者群体中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%。在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20%左右。因此，包括创胜集团Osemitamab在内的国产竞品，通过人源化技术、优化表位选择、抗体结构改造等技术提升Claudin 18.2抗体性能实现“me-better”具有较大希望。
奥赛康ASKB589：中高表达患者ORR达79.2%，疗效或为同类最优
相比于安斯泰来的zolbetuximab以及创胜集团的Osemitamab，奥赛康的ASKB589在研发进展上落于下风，目前处于临床二期。但值得关注的是，ASKB589的客观缓释率（cORR）为三者之中最高，同样具有较大的未来发展潜力。
2023年6月16日，奥赛康子公司AskGene在研抗CLDN18.2单抗ASKB589用于实体瘤患者的1/2期多中心试验最新研究成果在第十五届国际胃癌大会（IGCC）上以口头汇报形式公布。数据显示，截至2023年4月25日，ASKB589临床II期扩组研究中，有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的24例具CLDN18.2中高表达的患者接受了6mg/kg和10mg/kg的ASKB589联合CAPOX治疗，经研究者确认的客观缓解率（cORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%。
资料来源：奥赛康官网
目前ASKB589的中位生存期及中位无进展生存期尚未读出，但从缓释率来看，ASKB589具有较强的竞争力，在Claudin18.2中高表达患者治疗领域内不输于乃至优于安斯泰来的zolbetuximab。
安全性方面，截至2023年4月25日，ASKB589 I/II期临床研究共入组106例患者，单药治疗剂量递增至20mg/kg，联合化疗剂量递增至15mg/kg，无病人出现剂量限制性毒性反应（DLT），且尚未达到最大耐受剂量（MTD）。扩组研究中，接受6 mg/kg和10 mg/kgASKB 589联合CAPOX的治疗中均呈现了良好的耐受性，出现的不良事件大多为1-2级以及与化疗相关的毒性，3 级不良事件整体发生率仅为38%，低于Zolbetuximab和Osemitamab。
